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La historia comienza justo después de los eventos de la primera película. El virus T, creado por la corporación Umbrella, se ha propagado fuera del laboratorio subterráneo y ha infectado toda la ciudad de Raccoon City. La empresa decide poner la ciudad en cuarentena, dejando a los ciudadanos atrapados con hordas de zombis y criaturas mutantes. Alice, ahora con habilidades mejoradas por experimentos de Umbrella, despierta en medio del caos y se prepara para sobrevivir.
Mientras tanto, un grupo de supervivientes lucha por escapar de la ciudad. Entre ellos están Jill Valentine, una ex agente de la policía S.T.A.R.S., y Carlos Oliveira, un mercenario de Umbrella que se da cuenta del daño causado por su empleador. Alice se une a ellos para ayudar en la lucha contra los muertos vivientes y otras amenazas más peligrosas, como los temibles perros mutantes y una nueva arma biológica: Nemesis.
Nemesis, una criatura enorme y casi invencible, fue creada por Umbrella usando el cuerpo de Matt Addison (del primer film) y está programada para eliminar a todos los miembros de S.T.A.R.S. Alice, que alguna vez fue amiga de Matt, ahora debe enfrentarse a él en combate, sin saber al principio quién se oculta tras la máscara monstruosa. Esta confrontación representa tanto una batalla física como un conflicto emocional.
A medida que la ciudad se derrumba, Alice y el grupo descubren que Umbrella planea destruir Raccoon City con una bomba nuclear para ocultar la evidencia del brote. En una carrera contra el tiempo, intentan escapar junto con la hija de un científico de Umbrella que puede tener la clave para una posible cura. La tensión aumenta mientras los zombis se multiplican y Nemesis los persigue implacablemente.
La película termina con una devastadora explosión nuclear que borra Raccoon City del mapa. Aunque algunos logran sobrevivir, Alice es capturada por Umbrella. Sin embargo, al final escapa con la ayuda de un grupo de aliados, y se revela que sus habilidades han evolucionado aún más. Resident Evil: Apocalypse combina acción intensa, horror biológico y una crítica a la codicia corporativa, expandiendo el universo oscuro y distópico de la saga.
