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Un grupo de amigos viaja a un pequeño pueblo de West Virginia para celebrar el festival de Halloween. Entre ellos está Billy, un joven que lleva años alejado del lugar y regresa con sus amigos sin saber el peligro que les espera. Pronto descubren que la zona es acechada por una familia de caníbales mutantes liderados por Maynard, un hombre sádico con conexiones oscuras en el pueblo.

Mientras la fiesta se descontrola, los mutantes comienzan a cazar a los jóvenes uno por uno. La situación empeora cuando el sheriff local, que parece estar coludido con los asesinos, evita que las víctimas escapen o pidan ayuda. Los amigos luchan por sobrevivir, pero los caníbales son brutales y conocen cada rincón del bosque.
Billy descubre una conexión perturbadora entre su pasado y los mutantes, revelando que su familia tiene vínculos con ellos. Mientras intenta proteger a sus amigos, se ve obligado a enfrentar su propia historia. Sin embargo, la sangre parece tener un peso mayor que la lealtad, y la verdad lo lleva a un punto de no retorno.

Con el grupo reducido y sin escapatoria, los sobrevivientes se adentran en las minas abandonadas donde los caníbales tienen su guarida. Allí, enfrentan horrores inimaginables y peleas desesperadas. Pero incluso en sus últimos momentos, los mutantes demuestran que la crueldad no tiene límites.
La película culmina con un giro macabro, dejando pocas esperanzas para los personajes restantes. Wrong Turn 5 explora temas de herencia maldita, corrupción y violencia extrema, manteniendo el estilo sangriento de la saga. El final sugiere que el ciclo de terror en el pueblo está lejos de terminar.