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La historia comienza con Elizabeth Swann, Will Turner y el resucitado Capitán Barbossa emprendiendo una peligrosa misión para rescatar al Capitán Jack Sparrow, quien ha sido atrapado en el Cofre de Davy Jones, una especie de limbo sobrenatural conocido como el Fin del Mundo. Para traerlo de vuelta, deben viajar a los confines del océano y enfrentarse a desafíos místicos, incluidos mares invertidos y realidades alteradas.

Mientras tanto, Lord Cutler Beckett ha tomado el control del navío fantasma El Holandés Errante, utilizando a Davy Jones para eliminar a todos los piratas del mundo. Beckett busca destruir la hermandad pirata convocando una guerra total. Ante esta amenaza, los piratas de los Nueve Mares se reúnen en el legendario Concilio de la Hermandad en Shipwreck Cove, donde Jack es uno de los Señores Piratas.
Las tensiones aumentan entre las alianzas: Jack tiene sus propios intereses, Will intenta liberar a su padre de la servidumbre del Holandés Errante, y Elizabeth asume un rol de liderazgo inesperado. En medio de traiciones, dobles juegos y pactos rotos, los personajes se ven forzados a elegir entre el deber, la venganza y el amor. Elizabeth es nombrada Reina de los Piratas, y lidera la resistencia contra la opresión de la Compañía de las Indias Orientales.
La gran batalla culmina en un espectacular enfrentamiento en medio de un vórtice marino, donde el Perla Negra y el Holandés Errante se enfrentan. Durante el combate, Will es mortalmente herido, pero Jack ayuda a que él apuñale el corazón de Davy Jones, convirtiéndose así en el nuevo capitán del Holandés. Davy Jones muere y Beckett es derrotado cuando su flota es destruida por ambos barcos piratas aliados.

Al final, Jack pierde de nuevo el Perla Negra, robado por Barbossa, pero escapa con un mapa hacia la Fuente de la Juventud. Elizabeth y Will se despiden con tristeza, ya que él está condenado a pasar diez años en el mar antes de poder volver a tierra por un día. Pirates of the Caribbean: At World's End es una historia épica de aventura, traición y redención, con un tono más oscuro y emocional que las entregas anteriores, cerrando la trilogía original con una mezcla de dramatismo y fantasía inolvidable.