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En el año 1926, el magizoólogo británico Newt Scamander llega a Nueva York con una misteriosa maleta encantada que contiene una variedad de criaturas mágicas. Su intención es liberar a uno de sus animales en su hábitat natural en Arizona. Sin embargo, un accidente provoca que algunas de las criaturas escapen, creando caos en la ciudad y llamando la atención del Congreso Mágico de los Estados Unidos (MACUSA).
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Durante su estancia, Newt conoce a Jacob Kowalski, un No-Maj (persona sin magia, como los muggles), que se ve accidentalmente envuelto en el mundo mágico cuando intercambian maletas por error. Junto con la exauror Tina Goldstein y su hermana Queenie, los cuatro emprenden una misión para recuperar a las criaturas mágicas y evitar que el mundo mágico sea expuesto a los humanos.
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Al mismo tiempo, Nueva York está siendo amenazada por una fuerza oscura y destructiva. El MACUSA cree que esta fuerza es resultado de las criaturas de Newt, pero en realidad se trata de un Obscurus: una energĂa mágica inestable que nace cuando un niño con magia suprime sus poderes. Este Obscurus está vinculado a Credence Barebone, un joven adoptado por una mujer fanática anti-magia.
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Mientras el MACUSA busca eliminar la amenaza con violencia, Newt intenta demostrar la inocencia de sus criaturas y salvar a Credence del peligro que representa tanto para él como para los demás. Sin embargo, el verdadero villano, el oscuro mago Gellert Grindelwald, se revela disfrazado de un alto funcionario del MACUSA y es capturado por Newt tras una intensa confrontación.
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Al final, aunque muchas memorias son borradas para proteger el secreto mágico, Newt promete regresar a Nueva York y deja abierta la posibilidad de continuar su lucha contra Grindelwald. La pelĂcula concluye con un mensaje sobre la importancia de la tolerancia, la empatĂa y la protecciĂłn de lo desconocido, marcando el inicio de una nueva saga en el universo mágico.